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编者按

国家自然科学基金,是我国支持科学研究的主要渠道,基金资助的项目数及完成情况已成为衡量科研机构、高校及其附属医院科研水平的重要指标。“十四五”以来，我校围绕国家和自治区重大战略需求，明确“重大科研项目持续发力”工作重心，持续加大科研投入力度，搭建高水平学术交流平台，全面提升师生科研创新能力，促进学校科研创新高质量发展。学校官媒推出“国自然项目”专栏，旨在通过展示我校获批的国家自然科学基金项目，深入挖掘各团队在这些项目里碰撞出的智慧结晶，发挥示范引领作用，推动学校科研水平持续攀升，再创新高。

白锐教授团队获批项目的研究基础

1.前期研究表明外泌体FOXO1介导的细胞自噬与OS细胞增殖和迁移相关，通过miRNA转录调节外泌体FOXO1可以抑制细胞自噬的发生，进而抑制OS细胞增殖。

2.miRNA可通过抑制OS细胞增殖以及介导的自噬来增强顺铂化疗敏感性，进一步抵抗OS的耐药性。结果表明miRNA/外泌体FOXO1/自噬调控通路在OS化疗耐药性中起着关键作用。

3.外泌体FOXO1介导miRNA转录影响自噬激活在骨肉瘤化疗持续耐药中的作用和机制，OS顺铂化疗耐药性中存在Beclin1、LC3II/LC3I、ULK1、Atg5、MTDH及PI3KIII的蛋白及mRNA的高表达，探讨了miRNA除作用于外泌体FOXO1的自噬外，通过调控外泌体FOXO1，进一步抑制自噬信号通路介导的自噬，影响相关自噬基因表达，抑制自噬，从而增加顺铂化疗敏感性，进一步抵抗OS顺铂化疗的耐药性。

4.该项目团队在骨肉瘤DDP耐药细胞分泌的外泌体对OS敏感细胞的增殖及耐药性的影响的研究中，观察到MG-63和耐药MG-63细胞均可分泌外泌体。外泌体miRNA测序和生信分析筛选后，选择测序得到的部分 miRNA 进行定量 PCR 验证外泌体中 miRNA 表达，发现耐药株细胞外泌体中miRNA表达上调的是：miR-122、miR-331、miR-378a、miR-210；而miR-127、miR-410、miR-206、miR-671表达下调，miR-22呈双向表达。

项目研究的意义

目前，国内许多骨肿瘤中心已将安罗替尼联合化疗作为OS 的一线治疗。由于对安洛替尼的研究时间较短，对其肿瘤耐药性及其可能的机制知之甚少。考虑到安洛替尼对肉瘤的最大疗效，迫切需要进一步研究安洛替尼是否可以作为这些患者的一线治疗方法。因此，探索和逆转安洛替尼的耐药性具有重要意义。

项目研究的创新点

该项目团队结合前期研究基础，从TME中肿瘤分泌细胞因子及其巨噬细胞M2极化相互作用全新角度研究了OS耐药性的分子机制。进一步验证团队经高通量测序、生信分析及qPCR验证发现BUB1高表达，在参与安洛替尼耐药性中扮演着重要作用。首次利用生物信息学分析发现调控TGF-β受体的关键基因，有丝分裂激酶B（BUB1）在肉瘤中高表达，与患者总生存率呈负相关。OS耐药细胞通过BUB1显著上调TGF-β及其受体激活下游的SMAD2/3磷酸化和EMT等信号通路，协同巨噬细胞M2极化分泌细胞因子抑制CD8+T细胞的免疫功能，促进OS细胞增殖、侵袭和耐药。基于安罗替尼多靶点作用，耐药是多途径复杂的基因和通路调控，本研究借助分子生物学实验解析OS及其耐药细胞、多种OS模型肿瘤组织中BUB1/TGF-β/M2巨噬细胞极化的相互作用，阐明BUB1/TGF-β介导的分子机制。探索新的联合治疗组合以克服安罗替尼耐药性，提升和优化抗肿瘤疗效，为临床肿瘤精准治疗提供理论支持。因此研究的模式新颖, 属于理论创新。

项目科学假说及形成

OS耐药细胞通过BUB1调控TGF-β及其下游通路，并协同（或介导）巨噬细胞M2极化促进OS恶性进展。其可能的作用机制是显著上调的TGF-β及其TGF-β受体激活下游的 SMAD2/3 磷酸化、MAPK、AKT 和EMT等信号通路；巨噬细胞M2极化后分泌的细胞因子抑制CD8+T细胞的免疫功能等协同促进OS细胞增殖、侵袭和耐药性（如下图）。

项目主持人

白锐，主任医师、教授、硕士研究生导师。现担任内蒙古医学会小儿骨科学分会主任委员、WORLD JOURNALOF PEDIATRIC SURGERY青年编委、中华医学会小儿外科分会青年医师委员会委员等职务。长期致力于骨肿瘤相关通路、发病及耐药机制的研究。主持国家自然科学基金项目4项，内蒙古自治区科技计划项目1项,科技厅重大攻关项目1项。以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，核心期刊论文10余篇，主编著作2部，翻译著作3部。入选自治区“草原英才”个人及一层次团队、自治区“321人才工程”第一层次及第二层次。获得内蒙古自治区自然科学一等奖1项，自治区医学会自然科学一等奖、二等奖各1项，获得自治区首届青年创新人才奖。

项目主要成员

孙亮，副主任医师，现任内蒙古医学会小儿骨科学分会秘书。长期致力于骨肿瘤相关通路、发病及耐药机制的研究。参与国家自然科学基金项目5项，参与内蒙古自治区科技计划项目1项。以第一或通讯作者发表SCI论文2篇，核心期刊论文9篇，副主编著作2部，翻译著作3部。

郝增涛，医学博士，三级主任医师，硕士研究生导师，手足显微外科主任。主要研究方向为周围神经损伤的修复、手足部骨折畸形的诊断和治疗，主持内蒙古自然科学基金项目1项，内蒙古自治区高质量发展课题1项，参与国家自然科学基金项目1项，发表学术论文20余篇。其中，SCI收录论文4篇。获内蒙古自治区医学会科技进步二等奖、三等奖各1项。

孙超，留日博士，副主任医师，硕士研究生导师，内蒙古自治区321人才（第三层次），国际矫形与创伤外科学会（SICOT）中国部第二届儿童骨科专业委员会委员，中国医师协会骨科医师分会小儿骨科专业委员会足踝学组委员，内蒙古医院协会医学博士管理分会委员。近年来，长期致力于骨肿瘤相关通路、发病及耐药机制的研究。主持内蒙古自治区课题2项，主持校级课题3项。参与国家自然科学基金项目4项、省级课题5项等。发表SCI论文11篇、中华骨科杂志论文及中文核心论文近20篇，副主编著作2部。多次参加国际及国内顶级学术会议并进行大会发言。

杨云，主任医师。现任内蒙古自治区医师协会关节保膝保髋专业委员会第一届委员会副主任委员。主要研究方向为骨与关节疾病发病机制及临床研究。参与及主持国家级、省部级及高校相关课题18项。发表SCI及核心期刊论文19篇，主编骨科著作4部，获得实用型专利5项，获内蒙古医师协会科技进步三等奖1项。

王勇，副主任医师。主要研究方向为儿童先天/发育性骨骼畸形，骨骺损伤，儿童骨病变研究。主持自治区级课题1项，校级课题1项，参与国家级项目5项。发表中华级论文3篇、SCI收录论文2篇，发明实用新型专利1项。

马鹏垒，麻醉手术中心副主任医师、硕士研究生导师。现担任中国心胸血管麻醉学会基层委员会全国委员、中国心胸血管麻醉学会非心脏手术委员会全国委员、中国医疗保健促进会麻醉与围术期医学会全国委员、中国心胸血管麻醉学会人工智能麻醉学分会全国委员、中国临床研究编委等职务。长期致力于麻醉相关认知功能障碍的机制探索与信号通路研究。主持国家级、省部级及高校相关课题6项，以第一或通讯作者发表核心期刊论文10余篇，SCI收录论文2篇，主编著作2部，参与团队获自治区科学技术进步一等奖。

稿件来源：科研处 编辑：刘莎 复审：赛音德力格尔、姜玉霞 终审：安志新