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国家自然科学基金, 是我国支持科学研究的主要渠道, 基金资助的项目数及完成情况已成为衡量科研机构、高校及其附属医院科研水平的重要指标。“十四五”以来，我校围绕国家和自治区重大战略需求，明确“重大科研项目持续发力”工作重心，持续加大科研投入力度，搭建高水平学术交流平台，全面提升师生科研创新能力，促进学校科研创新高质量发展。学校官媒推出“国自然项目”专栏，旨在通过展示我校获批的国家自然科学基金项目，深入挖掘各团队在这些项目里碰撞出的智慧结晶，发挥示范引领作用，推动学校科研水平持续攀升，再创新高。

基础医学院教师王凤玲

获批项目的研究基础

近年来，项目负责人一直从事有关计算机辅助药物设计及肿瘤药理学等方向的研究，熟悉细胞生物学和分子生物学的前沿实验技术。前期开展了PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选与活性评价工作，发现了一些具有良好活性的化合物，并对其抗肿瘤机制有深入的揭示，已发表与PD-L1抑制剂相关的成果。

项目研究意义

作为免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1单克隆抗体在适应症中已取得了显著的临床效果和长效缓解，但总体响应率仍然有限。为了克服单靶点药物响应率不足，联合靶向TGF-b信号通路的双靶点药物是一个新兴的重要研发方向。其中，临床在研药物以PD-L1/TGF-b受体双抗居多，它通过同时阻断PD-L1和TGF-b这两个免疫抑制信号通路，从而恢复和增强机体的抗肿瘤反应。尽管抗体药物取得了前所未有的突破，但其存在着固有的不利因素，包括制造成本高，组织渗透率低，口服利用度不足，病人应答率不高，免疫原性等。与单克隆抗体相比，小分子抑制剂具有独特的优势，除了具有较低的制造成本，更高的稳定性和口服利用度以及更好的组织和肿瘤渗透性外，还可以提供更好的治疗指数，不仅可以根据最佳药效参数更灵活地进行临床给药和口服给药，而且可以维持合理的半衰期以避免全身性免疫原性。因此，开发新型的具有高效低毒性质的双靶点小分子免疫调节剂和联合靶向治疗是明显的战略追求。

项目的科学假说形成和创新性

TGF-b受体/PD-L1双功能抑制剂代表了一种令人振奋的新兴治疗策略，既达到一药多用的效果，而又减少相应的副作用，这种药物可能会完美的打破传统免疫疗法的局限性，可谓是一箭双雕。双靶点小分子抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，促进TME中细胞毒性T淋巴细胞的浸润和活化；通过抑制TGFBR1的活性，可以发挥Smad通路依赖的肿瘤杀伤，也可经非Smad通路，抑制TME中Tregs和TAMs等免疫抑制细胞亚群的浸润，进而更有利于TME中CTLs的活化及细胞因子的分泌，促进抗肿瘤免疫反应。因此，基于“一箭双雕”，双靶向PD-L1和TGFBR1协同激活抗肿瘤免疫反应的这一研究设想，本项目充分发挥申请者博士期间的工作积累，从已报道小分子抑制剂分别与PD-L1/TGFBR1的共晶结构出发，拟应用药效团模型和以激酶结构为基础的双靶点联合筛选策略进行大规模虚拟筛选，同时结合分子水平，细胞水平，动物学水平以及肿瘤类器官培养的实验，系统评价筛选化合物的PD-L1/TGFBR1靶向活性，并深入阐释其作用机制，发现具有双靶点活性的苗头化合物；并以苗头化合物的结构优化为核心，基于AI新方法进行多轮的优化循环，深入探究其构效关系，以期发现药效好、安全性高、药代动力学性质良好的新型PD-L1/TGFBR1小分子抑制剂。本项目的顺利开展将为发现新型的双靶点抑制剂提供一个新的发展方向，加速了药物的筛选和开发过程，为后续开发新型免疫治疗药物奠定基础，具有重要的现实意义和科学意义。

鉴于PD-1/PD-L1轴与TGF-b信号通路的免疫抑制作用相互独立、互补，抑制TGF-b受体活性可以显著增强抗PD-1/PD-L1疗效，克服免疫治疗耐药。因此，为了优化抗PD-1/PD-L1治疗的抗肿瘤活性，本项目以肿瘤药理学为核心，借助多学科交叉的优势，利用计算机辅助药物设计、细胞生物学及分子生物学等不同学科的先进技术手段，最终开发出双靶向PD-L1/TGFBR1的高效、低毒性质的小分子抑制剂，是本项目的特色之处。由于PD-L1/TGFBR1双靶点抑制剂开发尚处于萌芽阶段，蕴藏着巨大的创新潜能，具有广阔的研究空间，本项目聚焦于此，立题新颖，研究方案具有较好的创新性。

项目负责人

王凤玲，基础医学院教师，在核受体基因调控与药物研发实验室从事科研工作，硕士生导师。2021年毕业于兰州大学，获理学博士学位。现担任中国生物化学与分子生物学会教育专业分会青年委员，河南省生物化学与分子生物学学会理事。主持国家自然科学基金青年基金项目1项，科技厅项目2项，科学研究类横向课题1项。工作期间发表SCI论文20余篇，以第一作者发表SCI论文7篇。其中，中科院二区论文5篇，ESI高被引论文1篇，荣获河南省教育厅优秀论文奖一等奖。研究方向为核受体基因调控，小分子靶向药物及抗肿瘤药物药理。

稿件来源：科研处 编辑：刘莎 复审：赛音德力格尔、姜玉霞 终审：安志新