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编者按

国家自然科学基金,是我国支持科学研究的主要渠道,基金资助的项目数及完成情况已成为衡量科研机构、高校及其附属医院科研水平的重要指标。“十四五”以来，我校围绕国家和自治区重大战略需求，明确“重大科研项目持续发力”工作重心，持续加大科研投入力度，搭建高水平学术交流平台，全面提升师生科研创新能力，促进学校科研创新高质量发展。学校官媒推出“国自然项目”专栏，旨在通过展示我校获批的国家自然科学基金项目，深入挖掘各团队在这些项目里碰撞出的智慧结晶，发挥示范引领作用，推动学校科研水平持续攀升，再创新高。

胡海清教授团队获批项目的研究基础

该项目基于胡海清教授团队在胃食管反流病（GERD）领域的丰富经验和创新成果，尤其是胡海清教授首创的食管裂孔疝内镜黏膜下剥离术（HH-ESD），有效弥补了≥3cm食管裂孔疝的内镜治疗空白，并被用来获取不同病理分型的反流性食管炎患者食管黏膜标本，为研究提供了重要支持。进一步整理了GERD的全程化管理流程，撰写了一部关于GERD的专著——《胃食管反流病及食管裂孔疝的全程化管理》。该项目团队积累了大量的关于反流性食管炎的临床诊治经验，为项目的开展奠定了扎实的基础。

前期研究成果显示，通过临床标本收集并进行高通量多组学分析，发现MUC6的表达与反流性食管炎的疾病进展密切相关。通过m6A-seq和RNA-seq测序，观察到反流性食管炎患者的胃食管结合部中m6A修饰水平显著升高，尤其是3’UTR区域的m6A-peak频率增加。此外，鉴定到一系列差异基因及其在胃酸分泌通路中的富集，提示m6A修饰可能影响反流性食管炎的病程发展。进一步分析锁定了关键甲基化修饰酶METTL3，其高表达可能调控MUC6的甲基化水平及转录活性，从而促进胃酸分泌并加重炎症反应。单细胞测序进一步分析了MUC6表达与免疫微环境的关系，揭示了RE患者的CD4+ T细胞活化及分化程度显著增强，持续维持炎症免疫微环境。

项目研究的意义

反流性食管炎（RE）是由胃食管反流引起的慢性炎症，是临床常见、多发病，严重者可导致食管溃疡、狭窄，甚至发展为食管癌。随着生活方式的变化，反流性食管炎发病率逐年上升，且可能通过炎症驱动逐步发展为鳞状细胞癌。研究反流性食管炎的发病机制有助于控制疾病进展并指导临床治疗。表观遗传学研究发现，RNA甲基化在疾病发展中发挥重要作用。前期实验表明，重度反流性食管炎患者MUC6甲基化和转录水平显著升高，胃食管反流能诱导METTL3激活MUC6表达进而参与疾病发生发展。此外，单细胞测序显示反流性食管炎患者中CD4+ naive T和Th17细胞比例上升，提示反流性食管炎诱导CD4+ T细胞向Th17分化。考虑到 MUC6 在GERD疾病中扮演重要角色，其甲基化直接影响胃食管反流病等相关疾病的进展以及免疫微环境，因此，深入解读MUC6 在 RE 中的具体发病机制具有重要临床价值及意义。

项目研究的创新点

该项目以临床需要为出发点，立足于反流性食管炎这一常见、多发病，临床缺乏有效的治疗方法。采用临床与基础相结合，用内镜下超级微创的方法治疗疾病的同时获取胃食管结合部组织标本，借助单细胞高通量测序手段，深入探究并解析反流性食管炎的发病机制，又通过动物试验验证。这一问题的解决将有助于绘制反流性食管炎的调控图谱，探索目前治疗手段局限、治疗效果欠佳的棘手问题。同时，有助于指导临床及个体化治疗。

项目科学假说及形成

汇总前期研究成果以及相关文献报道发现胃食管反流会造成 MUC6-mRNA甲基化以及转录水平异常升高，且MUC6与RE疾病进展存在相关性。该项目团队通过收集内镜下切除胃食管结合部组织进行多组学分析发现，MUC6在反流性食管炎患者组织中的表达水平显著上升，且 METTL3为显著高表达，由此初步证实胃食管反流会刺激METTL3表达造成 MUC6 的修饰及转录水平升高，导致反流性食管炎病情进展。进一步通过单细胞测序结果发现反流性食管炎患者黏膜组织中CD4+naive T细胞分化水平显著增强，且主要以Th17细胞为主。由此推断 MUC6 的表达是诱发反流性食管炎进展的重要因子。然而，MUC6 下游调控的基因又是什么？MUC6 诱导 CD4+ naive T 细胞向Th17 细胞分化的调控机制是什么？为了探究上述问题，该项目团队提出本研究的科学假说 “胃食管反流介导 METTL3 表达促进 MUC6 甲基化及转录诱导 CD4+naive T 向 Th17 细胞分化的机制研究”。

项目主持人

胡海清，主任医师、教授、医学博士，博士研究生及硕士研究生导师。现担任《中华胃肠内镜电子杂志》编委、中华医学会消化内镜分会胃病协作组委员、中国民族卫生协会消化系统疾病微创诊疗技术推广组副组长、中国民族卫生协会健康技术推广专家委员会常委、中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会常务委员、内蒙古医学会消化内镜分会副主委、内蒙古医师协会消化内镜分会副会长、内蒙古医师协会消化病分会常务委员等职务。主持国家自然科学基金项目1项、内蒙古自治区自然科学基金项目1项及内蒙古科技厅、卫生厅、教育厅、yl23455永利官网科研项目多项。以第一作者及通讯作者发表论文40余篇，编写专著2部。2021年应邀参加德国第23届杜塞尔多夫国际内镜会议中国分会场主题“内镜微创切除技术”大会发言；2022年应邀参加在日本东京举办的第三界世界内镜大会就胃食管反流内镜下超级微创治疗临床研究成果大会发言及壁报展示。2022年获内蒙古医学会科技二等奖、院级优秀个人；2023年获yl23455永利官网十大卓越人才奖、“中国网事.感动内蒙古”2023年度十大网络人物、院级医德榜样。

项目主要成员

齐晓艳，主任医师，硕士研究生导师。主要研究方向为大肠癌发病机制研究。主持科研项目10项。获得省级科技进步三等奖1项。发表学术论文21篇。其中，SCI收录论文1篇，核心期刊论文16篇。编写专著1部，获专利授权2项。

李颖，硕士研究生导师。主要研究方向为消化道肿瘤。主持厅级课题1项，校级课题2项，参与国家级项目1项，自治区级课题2项。发表学术论文4篇。

刘天来。主要研究方向为早期消化道恶性肿瘤诊断。主持校级课题及院级课题各1项，参与省级课题1项。发表学术论文2篇。

贾雪，主要研究方向为消化道疾病的内镜下诊断与治疗。参与自治区级项目、厅级项目及校级项目各1项，以第一作者在核心期刊发表论文2篇，参编专著1部。

稿件来源：科研处 编辑：刘莎 复审：赛音德力格尔、姜玉霞 终审：安志新